염색체의 수적 이상은 개체의 염색체 수가 정상 46개가 아닌 것을 말하며, 크게 polyploidy와 aneuploidy로 구분된다.

염색체의 set [사람의 염색체 1 set (n)는 23개로, 정상 세포는 2n=46개의 염색체로 구성되어 있음)의 이상으로, 세배수체 (triploidy, 3n=69)와 네배수체 (tetraploidy, 4n=92) 등이 대표적이며, 대부분 임신초기에 유산된 태아에서 발견된다.

특정 염색체가 한 개 많거나 (세염색체, 2n+1=47) 적은 경우(홑염색체, 2n-1=45)가 대표적이다. 대부분의 상염색체의 이수배수체는 다배수체와 마찬가지로 정상적으로 발생하지 못하여 임신이 되지 못하거나 임신초기에 유산된다.

하지만 다운증훈군 (trisomy 21), 파타우증후군 (trisomy 13), 에드워드증후군 (trisomy18)과 같은 일부 세염색체는 임신이 유지되고 출생할 수 있으나 심각한 기형이나 정신지체를 동반하게 되어, 다운증후군을 제외하고는 출생 후 곧 사망하게 된다. 상염색체의 홑염색체는 정상적으로 발생하지 못하고 임신초기에 유산하게 된다.

상염색체와 달리 대부분의 성염색체 이수배수체 (터너증후군, 45,X; 클라이펠터 증후군, 47,XXY; 47,XXX; 47,XYY)는 임신이 유지되고 출생하게 되며, 상염색체 aneuploid에 비해서 증상이 매우 약하거나 거의 없으나, 생식세포 형성에 이상을 초래함으로써 불임이나 난임을 유발할 수 있다.

구조의 재배열은 염색체가 절단된 후 이상 재결합에 기인된다. 재배열은 여러 방법으로 일어날 수 있으며, 비정배수보다 덜 흔해 전체적으로 구조의 이상들은 신생아 375명중 1명에서 나타난다. 염색체 절단은 낮은 빈도에서 자연적으로 발생하며 방사능, 바이러스 감염, 여러 화합물 같은 절단유발물질(clastogen)에 의해 야기되기도 한다. 구조적 이상은 정상 염색체 구성요소를 다 갖춘 경우에는 균형적(balanced)이라 하고, 염색체 일부분이 첨가되거나 결실된 경우에는 불균형적(unbalanced)이라고 정의한다.

전좌 (translocation)와 역위 (inversion)가 대표적임. 전좌는 서로 다른 두 개의 염색체 사이에서 염색체 분절이 서로 교환된 상호전좌 (reciprocal translocation)와 acrocentric 염색체 (사람의 13, 14, 15, 21, 22번 염색체)의 장완끼리 서로 붙어서 만들어진 Robertsonian 전좌로 구분된다. 상호 전좌는 비교적 흔하며 약 신생아 600명중 도1명에서 발견된다. Robertsonian 전좌를 가진 경우 염색체 수는 하나가 줄어서 45개가 된다.

역위는 한 염색체 내에서 염색체 중간부위가 떨어진 후, 다시 결합할 때 뒤집어져서 결합하는 것으로 뒤집힌 분절이 동원체를 포함하고 있는지 여부에 따라서 pericentric역위 (동원체를 포함)와 paracentric 역위 (동원체 비포함)로 나뉜다.

균형재배열의 보인자는 일반적으로 어떠한 표현형적 이상을 보이지는 않지만, 불균형적 염색체를 가진 생식세포를 만들 가능성이 높으며, 이로 인해서 기형아를 출산할 가능성이 있다 (그림 참조). 또한 균형재배열은 일반 집단보다 습관성 유산을 경험한 부부나 불임 남자들에서 더 흔하게 발견되기 때문에 염색체검사를 통해서 확인하는 것이 필요하다. 

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  [ 상호전좌 보인자의 감수분열과정에서 염색체 분리양상 ]

  염색체의 분리양상에 따라서 생식세포는 정상, 균형 전좌, 또는 불균형 전좌를 가지게 된다.
  불균형전좌를 가진 생식세포가 수정을 하게되면, 임신초기 유산이나 다양한 기형을 유발할 수 있다.

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  [ Robertsonian 전좌의 감수분열과정에서의 염색체 분리양상 ]

  염색체 분리양상에 따라서 이수배수체가 만들어질 수 있다.

불균형 재배열

연골무형성증은 연골의 뼈 형성 능력에 장애가 있는 질환으로, 정상에 비해 큰 머리, 넓고 튀어나온 이마, 낮은 콧대, 짧은 팔과 다리, 두드러진 복부와 엉덩이, 그리고 삼지창손이라 불리는 짧은 손가락이 특징적으로 나타납니다. 상염색체 우성으로 유전되기도 하지만 환자의 약 90%는 새로운 돌연변이에 의해 발생합니다. 비교적 남녀 동일한 비율로 발생하며, 신생아 15,000∼35,000명당 한 명의 빈도로 발생하는 것으로 추정됩니다.

연골무형성증은 주로 4번 염색체에 위치한 “Fibroblast growth factor receptor-3(FGFR3)”이라고 불리는 FGFR3 유전자의 1138번째 염기 변이에 따른 것으로 알려져 있습니다.

1형 근육긴장성 이영양증(DM1)은 스타이너트 병(Steinert disease)이라고도 하며, 상염색체 우성유전으로 평활근과 골격근뿐만 아니라 중추신경계, 심장, 눈, 내분비 기관에도 영향을 미치는 질환입니다. 이 질환은 대부분이 나이가 들어 증상이 나타나기 시작해서 50세경에 뚜렷해지며, 돌연변이 특성에 따라 드물게 영아기에 증상이 나타나는 경우도 있습니다.

원인유전자 돌연변이는 19번 염색체 장완에 위치(19q13.2-q13.3)한 DMPK(Myotonic dystrophy protein kinase) 유전자의 CTG 반복서열이 비정상적으로 늘어나는 것으로, 정상인의 경우는 5-34 반복을 보이며, 35-49의 반복을 보이는 경우를 premutation, 50 이상의 반복을 보일 경우 full mutation으로 증상을 보입니다. Premutation 보인자는 증상을 보이지는 않지만 생식세포를 만드는 과정에서 CTG 반복서열이 full mutation으로 증폭되어 환아를 가질 위험성이 있습니다.

분자유전학적 진단은 중합효소연쇄반응 및 Southern blot 분석방법을 이용해서 CTG 반복서열을 증폭여부를 확인할 수 있습니다.

헌팅턴병은 4번 염색체의 단완(4p16.3)에 위치한 huntingtin(HTT) 유전자 내의 CAG 반복서열의 비정상적인 증폭에 의해 생기는 병으로 상염색체 우성으로 유전됩니다. 정상인은 CAG 반복 횟수가 26미만으로 평균 15-20개의 반복횟수를 가지며, Intermediate의 경우는 27-35 repeats, 환자의 경우 36 이상의 반복회수를 나타냅니다.

이 질환은 틱(tics) 또는 근육 경련(muscle jerks)과 같은 빠르고 제어할 수 없는 근육 운동이 특징이며, 질환이 진행되면서 말하는 능력과 기억력이 감소하고 무의식적으로 갑자기 움직이는 근육운동(무도병)이 심해지는 특징을 가지고 있습니다. 분자유전학적 진단방법은 중합효소연쇄반응을 이용해서 CAG 반복서열의 증폭여부를 확인할 수 있습니다.

말판증후군은 15번 염색체의 장완에 위치(q21.1)한 fibrillin-1 (FBN1) 유전자의 돌연변이에 의해 발생되며, 심혈관계, 골격계, 안과계에 가장 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 주요 증상으로는 거미의 다리모양의 손가락, 팔과 다리의 장골의 과성장, 척추만곡, 가슴뼈의 함몰 또는 돌출, 수정체 탈구, 근시, 심장으로부터 멀리 혈액을 운반하는 대동맥의 확장과 변성 등이 있습니다.

FBN1 유전자의 직접염기서열 분석방법을 이용하여 small intragenic deletions/insertions, missense, nonsense 그리고 splice site mutations을 분석하는 방법으로 환자의 70-93%에서 돌연변이를 확인할 수 있습니다.

척수성근위축증은 척수의 운동신경 세포의 진행성 변성에 의한 유전적 장애입니다. 이 질환의 과정은 태생기에 시작되어 영아기 및 소아기를 거쳐 진행됩니다. Duchenne 근이영양증 다음으로 소아기에 많이 나타나는 신경근 질환으로서 대부분 상염색체 열성유전 방식을 보이며, 드물게 상염색체 우성유전을 하기도 합니다. 환자의 95%에서 SMNtel (또는 SMN1) 유전자의 exon7번과 exon8의 동형 결실 (homozygote deletion)을 가지고 있습니다.

이 질환은 걷거나 머리와 목을 조정하거나 삼키는데 사용되는 수의적 근운동에 영향을 미치게 되며, 주로 질환의 근원이 되는 지점과 가장 가까운 근육부터 영향을 미칩니다. 일반적으로 다리근육이 힘이 없는 것은 팔보다 더 심하게 나타납니다.

혈우병(hemophilia) A형은 X 염색체의 장완에 위치(Xq28)하는 F8 유전자, B형은 X 염색체의 장완에 위치(Xq27.1-q27.2)하는 F9 유전자의 돌연변이로 인해 혈액 내의 응고인자가 부족하게 되어 발생하는 출혈성 질환으로, 부족한 응고인자의 종류에 따라서 A형과 B형으로 나뉩니다. 혈우병은 X염색체 열성유전으로 대부분 남성에게 발생하며, 원인이 되는 염색체는 어머니로부터 물려받습니다.

혈우병의 분자유전학적 진단은 중합효소연쇄반응과 직접염기서열 분석방법을 이용하여 F8과 F9 유전자의 돌연변이를 직접 확인할 수 있으며, 환자에서 유전자 돌연변이가 확인되지 않은 경우에 산전진단을 위해서 연관분석방법 (linkage analysis)이 이용될 수 있습니다. A형의 경우 혈우병 남성 76-99%, 보인자 여성 76-98%에서 돌연변이가 확인되며, B형의 경우 혈우병 남성 100%, 보인자 여성 97%에서 돌연변이가 검출되는 것으로 보고되고 있습니다.

Duchenne에 의해 발견되었으며, 진행성 근이영양증 중 가장 빈도가 높은 유전성 질환입니다. 유병률은 인구 100,000명당 약 4명이고, 발병률은 출생 남아 3,500명당 한 명입니다. 유전 양식은 반성 열성(sex-linked recessive) 유전이며, 1/3정도는 돌연변이에 의하여 남아에서 발생하나 드물게 여아에서도 발생합니다. X염색체열성의 유전형식을 취하며, 2~5세에서 보행장애가 발견되며 진행성 근력 저하를 보이다가 30세 이전에 사망합니다. 진행이 매우 빠르고, 대부분 호흡기 합병증과  심근병증에 의해 사망하게 됩니다.

원인 유전자는 X 염색체의 p21에 존재하는 dystrophin 유전자로서 dystrophin 유전자의 결함 때문에 dystrophin 단백의 결핍으로 인해 주로 골격근에 진행성의 변성이 일어나 근육 자체가 결합 조직이나 지방으로 대치되어 근력이 저하됩니다. 전체 환자의 65%는 dystrophin 유전자 내의 결실 때문에 생기고 5%~10%는 유전자의 중복, 나머지는 점돌연변이(point mutation)나 미세결실(microdeletion)로 인해 발병됩니다.

취약 X 증후군(fragile X syndrome)은 다운 증후군(Down syndrome) 다음으로 가장 흔한 정신지체의 원인이며, 정신지체를 일으키는 가장 흔한 유전성 질환입니다. 하지만 일반적인 멘델의 유전법칙에 의해서는 설명이 되지 않으며, 정신 지체가 나타날 가능성은 변이된 유전자가 유전되는 세대의 수가 증가할수록 높아집니다. 발병율은 인종에 따른 큰 차이가 없으며 남자 신생아 1,000명당 0.5~0.9명으로 알려져 있고, 여자 보인자율은 2배 정도 높습니다. 정신지체 및 발달장애와 아울러 자폐적 행동양식 또는 과다한 행동 등을 보이기도 하며, 긴 얼굴에 튀어 나온 큰 귀가 특징적이고 사춘기 이후에는 큰 고환이 특징적입니다.

취약 X 염색체 증후군의 원인은 X 염색체의 장완(Xq27.3)에 있는 FMR-1 유전자 상부의 CGG라는 DNA 염기서열 반복 횟수가 비정상적으로 증폭됨으로써 발병됩니다. 보인자는 불완전 돌연변이로 대개 55~200회의 반복 횟수를 보이며, 임상증상이 있는 완전돌연변이의 경우 200회 이상임을 보고했습니다. CGG 증폭은 FMR-1 유전자의 정상기능을 억제하는 것으로 알려져 있습니다.